Της Αννας Κωνσταντουλάκη

Φάρμακα πολλαπλής στόχευσης με μικρότερη τοξικότητα και μεγαλύτερη εξειδίκευση, άρα μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα, σχεδιάζουν οι επιστήμονες για την αντιμετώπιση πολύπλοκων και πολυπαραγοντικών νόσων, όπως είναι ο καρκίνος, τα νευροεκφυλιστικά και τα μεταβολικά νοσήματα.

“Σήμερα έχουν αναπτυχθεί τεχνικές ταυτόχρονης παρακολούθησης και προσδιορισμού της λειτουργίας εκατοντάδων ή και χιλιάδων γονιδίων και βιολογικών παραμέτρων μιας νόσου” λέει ο καθηγητής Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Κρήτης Αχιλλέας Γραβάνης, ο οποίος μιλά στην “Π” για τα νέα δεδομένα στη φαρμακολογία που θα αλλάξουν ριζικά τη θεραπεία πολλών ασθενειών.

Ερωτ: Τι είναι τα φάρμακα πολλαπλής στόχευσης;

Απ: “Για πολλά χρόνια η Φαρμακολογία προσπάθησε να δημιουργήσει φάρμακα - “μαγικές σφαίρες”, που εστίαζαν συγκεκριμένα σε έναν και μοναδικό θεραπευτικό στόχο μιας πάθησης. Ο βασικός λόγος της εστιασμένης στόχευσης ήταν η αποφύγη τοξικών δράσεων, μιας και το φάρμακο εστίαζε σε μία και μόνο βιολογική παράμετρο, δίχως να επηρέαζει αλλές. Δυστυχώς τα περισσότερα φάρμακα - “μαγικές σφαίρες” αποδείχθηκαν αναποτελεσματικά. Με την πρόοδο της βιοϊατρικής επιστήμης διαπιστώσαμε ότι η αποτυχία αυτή οφείλεται στο γεγονός ότι οι κυριότερες παθήσεις που απασχολούν σήμερα τη δημόσια υγεία (καρκίνος, μεταβολικά νοσήματα, νευροεκφυλιστικά νοσήματα) είναι πολυπαραγοντικές: αλλοιώνεται δηλαδή η φυσιολογική λειτουργία πολλαπλών γονιδίων και βιολογικών μονοπατιών στο όργανο ή τον ιστό που πάσχει, οπότε για μία αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση απαιτείται και η ταυτόχρονη εστίαση σε πολλαπλούς στόχους. Έτσι αναπτύχθηκε η προσέγγιση χρήσης συνδυασμού φαρμάκων που δρουν ανεξάρτητα σε διαφορετικούς στόχους μιας ασθένειας. Για παράδειγμα, μια τέτοια προσέγγιση χρησιμοποιείται συνήθως στη θεραπεία του AIDS, όπου οι αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV και της εισόδου του ιού στο κύτταρο συγχορηγούνται ως κοκτέιλ. Ωστόσο, ένας φαρμακευτικός συνδυασμός πολλών διαφορετικών φαρμάκων δημιουργεί πολλές προκλήσεις στην κλινική, καθώς πολλαπλασιάζεται η τοξικότητα και οι παρενέργειες, ενώ είναι πιθανές και συχνά συμβαίνουν απρόβλεπτες αλληλεπιδράσεις φαρμάκου. Σε ηλικιωμένους ασθενείς - ο πληθυσμός υψηλού κινδύνου για τις νευροεκφυλιστικές παθήσεις όπως η νόσος Αλζχάιμερ - ορισμένες παρενέργειες που δημιουργούνται με αυτό τον τρόπο μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή τους. Επομένως, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι η σύγχρονη φαρμακολογική έρευνα έχει επικεντρωθεί όλο και περισσότερο στα πλεονεκτήματα που συνδέονται με το σχεδιασμό μεμονωμένων μορίων που δρουν όμως σε δύο ή περισσότερους αιτιολογικούς στόχους μιας συγκεκριμένης ασθένειας. Η πιθανότητα επομένως ανεπιθύμητων παρενεργειών στα νέα αυτά φάρμακα “πολλαπλής στόχευσης” είναι πολύ μικρότερη. Τη δυνατότητα σχεδιασμού και ανάπτυξης νέων φαρμάκων πολλαπλής στόχευσης μάς την παρείχε η σημαντική πρόοδος στις νέες επιστήμες της Συστημικής Βιολογίας και Συστημικής Φαρμακολογίας, οι οποίες ανέπτυξαν τεχνικές ταυτόχρονης παρακολούθησης και προσδιορισμού της λειτουργίας εκατοντάδων ή και χιλιάδων γονιδίων και βιολογικών παραμέτρων μίας νόσου”.

Ερωτ: Σε ποιες παθήσεις είναι αποτελεσματικά;

Απ: “Μια νόσος που είναι εξαιρετικά πολύπλοκη και πολυπαραγοντική είναι ο καρκίνος. Κάτω από την πίεση του αντικαρκινικού φαρμάκου που εστιάζει σε μία και μόνο παθολογική βιολογική παράμετρο του όγκου, το καρκινικό κύτταρο μπορεί να προσαρμοστεί μέσω ενεργοποίησης πολλαπλών μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών για την επιβίωσή του και συχνά εξελίσσεται σε πιο επιθετική μορφή. Στο μοριακό επίπεδο το καρκινικό κύτταρο μεταλλάσσεται, τροποποιεί τον μεταβολισμό του φαρμάκου για να το κάνει λιγότερο αποτελεσματικό, αναπτύσσοντας τελικά ανοχή στο φάρμακο.

Επιπλέον, η αναστολή του ενός και μόνο “καρκινικού” βιολογικού μονοπατιού μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίηση μιας εναλλακτικής οδού και στην τελική επιβίωση του καρκινικού κυττάρου. Αν η θεραπεία δεν μπορεί να στοχεύσει σε όλους του υποκλώνους του όγκου και στην ταχεία θανάτωσή τους, θα οδηγήσει την ανάπτυξη των ανθεκτικών υποκλώνων που δεν είναι ευαίσθητοι στη θεραπευτική αγωγή.

Επίσης, η ύπαρξη των καρκινικών βλαστικών κυττάρων προσθέτει μια άλλη διάσταση της πολυπλοκότητας της θεραπείας. Όταν ένα καρκινικό κύτταρο πεθαίνει από τη χημειοθεραπεία, στέλνει σήματα που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών βλαστικών κυττάρων, που οδηγούν τελικά σε κλώνους καρκινικών κυττάρων ανθεκτικών στη θεραπεία. Ο καρκίνος επομένως απαιτεί πολλαπλή φαρμακευτική στόχευση και τα τελευταία χρόνια δοκιμάζονται φάρμακα που αναστέλλουν ταυτόχρονα πολλαπλά βιολογικά μονοπάτια του όγκου. Αντίστοιχα παραδείγματα πολυπαραγοντικών νόσων είναι τα νευροεκφυλιστικά (αλτσχάιμερ, πάρκινσον, πολλαπλή σκλήρυνση κ.λπ.) και τα μεταβολικά νοσήματα (υπέρταση με σύχρονη παρουσία υπερχοληστερολαιμίας ή/και καρδιακής νόσου). Σε όλα αυτά τα νοσήματα δοκιμάζονται νέα φάρμακα πολλαπλής στόχευσης. Στο Εργαστήριο Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής Κρήτης και στο ΙΤΕ έχουμε εστιάσει τα τελευταία χρόνια την προσπάθειά μας στην ανάπτυξη δραστικών συνθετικών ουσιών πολλαπλής στόχευσης με πιθανές εφαρμογές στη θεραπεία της νευροεκφύλισης. Έχουμε αναπτύξει συνθετικά μόρια με ταυτόχρονη δράση στην προστασία των νευρώνων από τον αποπτωτικό θάνατο, στον έλεγχο της νευροφλεγμονής και στη διέγερη της νευρογένεσης μέσω του πολλαπλασιασμού των ενήλικων νευρικών βλαστικών κυττάρων του εγκεφάλου. Τα ανωτέρω φαινόμενα χαρακτηρίζουν την παθολογία των περισσότερων νευροεκφυλιστικών νόσων”.

Ερωτ: Τι να περιμένουμε στο μέλλον από τη φαρμακολογία για την ίαση των ασθενειών;

Απ: “Η πρόοδος των βιοϊατρικών επιστημών (Βιολογία, Βιοχημεία, Γενετική) σε συνδυασμό με την ανάπτυξη νέων υλικών (νανο-βιο-υλικά) και έξυπνων μικρομηχανών με τη βοήθεια των υπολογιστικών και εμβιομηχανικών επιστημών θα άλλαξουν ριζικά τη θεραπεία πολλών ασθενειών. Τα νέα φάρμακα θα έχουν μικρότερη τοξικότητα και μεγαλύτερη εξειδίκευση.

Η αλματώδης πρόοδος της αναγεννητικής Ιατρικής και της τεχνολογίας των βλαστικών κυττάρων θα μας δώσουν τη δυνατότητα της de novo αναγέννησης πάσχοντων οργάνων και ιστών στον άρρωστο, ο δε συνδυασμός της συμβατικής φαρμακολογίας νέων συνθετικών μορίων με την τεχνολογία των ενήλικων βλαστικών κυττάρων, θα φέρουν νέα φάρμακα που θα προάγουν την αυτοίαση και αυτοεπιδιόρθωση των πασχόντων ιστών”.