Η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα είναι ασυμπτωματικοί, αν και μη ειδικά συμπτώματα, όπως αδυναμία, κόπωση ή ήπιος πόνος στο δεξιό υποχόνδριο, δεν είναι ασυνήθη, ανευρισκόμενα στο 1/3 των ασθενών που υποβάλλονται σε ειδικό ερωτηματολόγιο.

Ειδικά συμπτώματα σοβαρής ηπατοπάθειας είναι σπάνια, πριν αναπτυχθεί κίρρωση ή πυλαία υπέρταση, εξέλιξη που είναι δυνατό να συμβεί, αρκετά χρόνια αργότερα, στο 10% περίπου των ασθενών με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, ιδιαίτερα σε αυτούς που εμφανίζουν ίνωση στην αρχική βιοψία.

Η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα έχει συνδεθεί με μια ευρεία ομάδα καταστάσεων ή νόσων (πίνακας 1) που φαίνεται ότι προδιαθέτουν στην ανάπτυξή της, αλλά ο συχνότερος συνδυασμός περιλαμβάνει την παρουσία παχυσαρκίας και μη ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδη διαβήτη, που, ανεξάρτητα ή σε συνδυασμό, αναφέρονται σε ποσοστό 70-95% των ασθενών με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, στις περισσότερες σειρές.

Έτσι, ο τυπικός ασθενής με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα αφορά μία παχύσαρκη γυναίκα μέσης ηλικίας, συνήθως χωρίς ειδικά συμπτώματα, που εμφανίζεται με ηπατομεγαλία ή/και ανεξήγητη αύξηση των ηπατικών ενζύμων (τρανσαμινάσες, γ-GT", αλκαλική φωσφατάση). Ωστόσο, υπάρχουν ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας, οποιουδήποτε φύλου, που δεν είναι παχύσαρκοι και που δεν έχουν σακχαρώδη διαβήτη.

ΕΞΕΛΙΞΗ

Η φυσική πορεία της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας και η κλινική εξέλιξή της εμφανίζουν ιδιαίτερη ποικιλία και δεν υπάρχει κάποιος απλός παθολογοανατομικός ή κλινικός προγνωστικός παράγων που να τις προδικάζει. Ωστόσο, η πενταετής και δεκαετής επιβίωση έχουν βρεθεί σε μια μελέτη 67% και 59% αντίστοιχα, τιμές που δεν διαφέρουν απ' αυτές σε ανάλογης ηλικίας και φύλου μάρτυρες από τον γενικό πληθυσμό. Συγκριτικά αναφέρονται τα αντίστοιχα ποσοστά για την αλκοολική στεατοηπατίτιδα, που είναι 38% και 18%.

Ωστόσο, σοβαρού βαθμού ίνωση αναφέρεται σε ποσοστό 15-50% των ασθενών πολλών μικρών σειρών, ενώ παρουσία κίρρωσης διαπιστώνεται στο 7-16%.

Γενικά, η προοπτική παρακολούθηση μικρού σχετικά αριθμού ασθενών ετερογενούς αρχικά εμφάνισης και όχι επί μακρό χρόνο δεν είναι επαρκής για να σκιαγραφήσει τη φυσική ιστορία της νόσου.

Είναι όμως σαφές ότι τουλάχιστον μερικοί ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα θα εμφανίσουν προοδευτική επιδείνωση εντός μιας δεκαετίας από την διάγνωση, ενώ αναφέρονται περιπτώσεις ασκίτη, εγκεφαλοπάθειας, αιμορραγίας του ανωτέρου πεπτικού, ηπατοκυτταρικού καρκίνου, ακόμα και, σπάνια, ανάγκης για μεταμόσχευση ήπατος.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας είναι συνήθως διάγνωση αποκλεισμού άλλων αιτίων χρονίας ηπατοπάθειας σε ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος. Ο συνδυασμός στοιχείων από το ιστορικό, τη φυσική εξέταση, τον αιματολογικό, βιοχημικό και ανοσολογικό εργαστηριακό έλεγχο και της απεικονιστικές τεχνικές είναι πολύ χρήσιμος γι' αυτόν τον αποκλεισμό.

Έτσι, η εκτέλεση βιοψίας ήπατος σε κάποιο ασυμπτωματικό άτομο που βρέθηκε να έχει μέτρια αλλά επίμονα αυξημένες τρανσαμινάσες ή/και ελαφρά χολόσταση, με υπερηχογραφικά ευρήματα διάχυτης λιπώδους διήθησης του ήπατος χωρίς εστιακές βλάβες και αρνητικό βασικό εργαστηριακό έλεγχο για συνήθεις χρόνιες ηπατοπάθειες δεν είναι απαραίτητη, στην καθημερινή πράξη, για την διάγνωση της νόσου, ιδιαίτερα αν υπάρχουν ένας ή περισσότεροι γνωστοί παράγοντες αυξημένου κινδύνου για μη αλκοολική λιπώδη ηπατοπάθεια.

Ωστόσο, η βιοψία ήπατος είναι η περισσότερο ευαίσθητη και ειδική διαγνωστική μέθοδος, που μπορεί να επιβεβαιώσει και να σταδιοποιήσει τη μη αλκοολική λιπώδη ηπατοπάθεια, προσφέροντας και κάποιες ενδιαφέρουσες προγνωστικές πληροφορίες και, ακόμη, αποκαλύπτοντας περιπτώσεις μη αναμενόμενης αντιρροπούμενης κίρρωσης. Οπωσδήποτε, μόνο ιστολογικά επιβεβαιωμένες περιπτώσεις πρέπει να περιλαμβάνονται σε κλινικές μελέτες, που θα βοηθήσουν στην καλύτερη γνώση της φυσικής ιστορίας της νόσου και των αποτελεσμάτων των διαφόρων θεραπευτικών παρεμβάσεων. Γενικά, η απόφαση για εκτέλεση βιοψίας ήπατος σε κάποιο ασθενή με υποψία μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας θα πρέπει να λαμβάνεται αφού σταθμισθούν ειδικά για τον συγκεκριμένο ασθενή διαγνωστικά και θεραπευτικά ερωτήματα (π.χ. άλλη πιθανή αιτιολογία, βαθμός ίνωσης, ασφάλεια ζωής). Σε ασθενή που δεν επιθυμεί βιοψία ήπατος είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί και το θεραπευτικό διαγνωστικό κριτήριο (π.χ. απώλεια βάρους, ρύθμιση σακχαρώδη διαβήτη).

Συμπερασματικά, η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα θα πρέπει να θεωρείται μια πολύ πιθανή αιτία αυξημένων ηπατικών ενζύμων, ιδιαίτερα, αλλά όχι αποκλειστικά, σε άτομα με εμφανείς παράγοντες αυξημένου κινδύνου, π.χ. παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη. Σε ασθενείς που αρνούνται κατάχρηση αλκοόλ, τα αρνητικά ορολογικά ευρήματα για συνήθεις ηπατοπάθειες, σε συνδυασμό με την αποκάλυψη λιπώδους διήθησης του ήπατος σε κάποια απεικονιστική μέθοδο, θα πρέπει να υποδεικνύουν διάγνωση μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας. Ωστόσο, η διενέργεια βιοψίας ήπατος είναι πολύ χρήσιμη για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, την εκτίμηση της σοβαρότητας της νόσου και ίσως την πρόγνωση.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ

Η ποικιλία των καταστάσεων που συνδέονται με εμφάνιση μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας υποδεικνύει πολυπαραγοντική αιτιολογία και παθογένεια, με πολλούς μηχανισμούς να έχουν κατά καιρούς προταθεί. Τα τελευταία χρόνια έχουν συσσωρευτεί αρκετές βιβλιογραφικές ενδείξεις που συνηγορούν στο ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη παίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεια της μη αλκοολικής λιπώδους ηπατοπάθειας.

Στην περιφέρεια, η ινσουλίνη έχει σημαντική επίδραση στον μεταβολισμό των συνδεομένων με χυλομικρά ή πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) τριγλυκεριδίων, τα οποία με τη βοήθεια της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης διασπώνται σε γλυκερόλη και ελεύθερα λιπαρά οξέα, τα οποία στη συνέχεια προσλαμβάνονται στους περιφερικούς ιστούς και επανεστεροποιούνται σε τριγλυκεριδια, για αποθήκευση. Η ινσουλίνη διεγείρει την παραγωγή της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, όπως και την λιπογένεση στη περιφέρεια. Συνεπώς, η αντίσταση στην ινσουλίνη συνδέεται με μειωμένη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και με μειωμένη λιπογένεση, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων και ελεύθερων λιπαρών οξέων στον ορό. Παράλληλα, λόγω της παρουσίας περιφερικής αντίστασης στην ινσουλίνη δυσχεραίνεται ο μεταβολισμός της γλυκόζης, ιδιαίτερα στους σκελετικούς μύες, μηχανισμός που ερμηνεύει τον συχνό συνδυασμό της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας με καταστάσεις όπως η παχυσαρκία και ο σακχαρώδης διαβήτης.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη επιδρά επίσης, άμεσα και έμμεσα, στον ηπατικό μεταβολισμό, μειώνοντας την οξείδωση των υδατανθράκων και αυξάνοντας την οξείδωση των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια, οδηγώντας έτσι σε παραγωγή τοξικών ριζών και σε ενδοηπατικό οξειδωτικό stress. Ωστόσο, για την δημιουργία στεατοηπατίτιδας φαίνεται ότι πέραν της παρουσίας αντίστασης στην ινσουλίνη απαιτείται η συμμετοχή και άλλων παραγόντων που θα επαυξήσουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών ή θα καταστήσουν το ηπατοκύτταρο περισσότερο ευαίσθητο στην επίδρασή τους. Σε αυτούς τους παράγοντες περιλαμβάνονται το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450, διάφορες κυτταροκίνες (π.χ.TNFa, 1L-6, 1L-8), η ενδοτοξιναιμία, οι ηπατικές αποθήκες σιδήρου, η λιποοξυγενάση, καθώς και ανωμαλίες στα μιτοχόνδρια.